Papa Niccolò III nel 1277, iniziò i lavori di costruzione della Cappella Magna. Nel 1471 Sisto IV decise di ristrutturare l’edificio e di ribattezzarlo “Cappella Sistina”.
Nel 1481 furono contattati, con l’incarico di decorare le pareti laterali, Rosselli, Botticelli, Ghirlandaio, Signorelli e Perugino.
Nel 1506 Giulio II, assieme a Donato Bramante, decise di affidare a Michelangelo Buonarroti la nuova decorazione della volta; lo richiamò a Roma dopo l’improvvisa partenza e la rottura tra l’artista e il papa in seguito al rifiuto di quest’ultimo di pagare una somma troppo elevata per la sepoltura. Michelangelo, accettò l’incarico, pur dichiarandosi poco esperto di pittura. Nel 1533 papa Clemente VII richiamò a Roma Michelangelo incaricandolo di dipingere il Giudizio Universale sulla parete dietro l’altare.
La Cappella presenta una pianta semplicissima: una sola ampia aula rettangolare, avente le misure che la Bibbia attribuisce al Tempio di Salomone: m. 40,23 in lunghezza e m. 13,41 in larghezza. Tre marcapiani suddividono in quattro livelli le pareti, affrescate a partire dal 1482, da Perugino, Botticelli, Signorelli, Ghirlandaio e Rosselli. Al livello più basso sono dipinte delle finte cortine di stoffa, opera di Raffaello (1515); al livello superiore vi sono due serie di affreschi con le Storie di Mosè e le Storie di Cristo. Più sopra vi è una galleria con i ritratti dei Pontefici, tra le finestre. Il programma decorativo del 1480-1483 celebrava il ruolo storico, politico e giuridico della Chiesa.
Gli affreschi della volta sono concepiti come una colossale struttura architettonica popolata di figure monumentali, nudi virili e scene figurate. L’ampia volta a botte ribassata è stata dotata di un mirabile impianto architettonico attraverso la tecnica della quadratura; infatti Michelangelo ha sostituito gli antichi affreschi con una falsa architettura dipinta attraverso cinque grandi archi che attraversano la volta con una curva più tesa e profonda di quella reale.
Nel registro centrale della volta sono rappresentate le seguenti storie della Genesi: Divisione della luce dalle tenebre, Creazione degli astri, Separazione delle acque, Creazione di Adamo, Creazione di Eva, Peccato originale, Sacrificio di Noè, Diluvio universale, Ebbrezza di Noè. Le Sibille sono in tutto cinque: Eritrea, Delfica, Libica, Persica, Cumana. I Profeti sono invece sette: Giona, Isaia, Ezechiele, Daniele, Geremia, Zaccaria, Gioele.
La loro monumentalità è indubbiamente di stampo classico, e rappresentano chiaramente gli ideali rinascimentali di amore per la forma, per la perfetta bellezza 
del corpo umano.
Il Giudizio sembra estraniarsi totalmente dalla volta, per il particolare schema organizzativo, per il gigantismo generale delle figure e per l’assoluto dinamismo. Infatti lo stile è più immaterico, con una sintassi più barocca. Il concetto mistico è espresso da un’eccezionale dinamismo, da assoluta vitalità e carnalità.
Un asse verticale è indicato dalla figura di Cristo giudicante; al di sotto gli angeli con le trombe leggono nel libro dei salvati e in quello voluminoso dei condannati. Attorno a Cristo vi è la schiera dei martiri, ognuno riconoscibile dallo strumento di supplizio che regge; all’altezza del celebrante sono rappresentati gli eletti che risalgono al suono delle trombe dai sepolcri, insieme ai dannati che però non ascendono al cielo e sono trascinati all’inferno, dove li aspettano Caronte e Minosse. In alto, nelle lunette simboli della passione trasportate dagli angeli. Michelangelo ha voluto lasciare la propria firma, ritraendosi nella pelle scuoiata di san Bartolomeo.
